Khu vực định cư đầu tiên mà ngày nay là Santo Domingo được thành lập bởi Bartholomew Columbus trên bờ phía Đông của sông Ozama. Sau khi cơn bão xảy ra năm 1502 khiến nhiều người thiệt mạng trong đó có cả Francisco de Bobadilla, thành phố đã được di dời dưới sự lãnh đạo của Nicolás de Ovando. Ovando và người kế nhiệm Diego Colón chủ trì những công trình xây dựng đầu tiên của thành phố thuộc địa, nhiều trong số đó vẫn còn tồn tại tới ngày nay. công sự của Santo Domingo là một tính năng quan trọng của cảnh quan đô thị. Các bức tường phòng thủ kéo dài từ sông Ozama đến quảng trường Puerta del Conde, tại đó có lối vào trong thành phố và đây là ranh giới phía Tây của thành phố cho đến cuối thế kỷ 19.

Người Tây Ban Nha sử dụng nơi đây là điểm đầu tiên để tạo ảnh hưởng của họ ra châu Mỹ, từ đó họ đã chinh phục hòn đảo Caribe và lục địa châu Mỹ. Santo Domingo ban đầu là trung tâm chính trị và văn hóa của người Tây Ban Nha hiện diện tại Tân thế giới, nhưng sau một vài thập kỷ, những người Tây Ban Nha bắt đầu giảm do sự tập trung của họ nhiều hơn tại lục địa sau các cuộc chinh phục Mexico, Peru và các khu vực khác của châu Mỹ La tinh. Tuy nhiên, Ciudad Colonial vẫn là một di tích lịch sử quan trọng.[2]

Năm 1655, Ciudad Colonial đã bị một cuộc bao vây bởi người Anh do William Penn và Robert Venables chỉ huy. Các cuộc xâm lược năm 1655 đã bị ngăn chặn bởi quân đội Tây Ban Nha dưới sự chỉ huy của Tổng đội trưởng thành phố Don Bernardino de Meneses y Bracamonte.[3] Trước khi cuộc xâm lược diễn ra, có một pháo đài tại khu vực mà ngày nay là quảng trường Puerta del Conde, đó là pháo đài San Genaro. Người ta tin rằng, sau khi xảy ra cuộc bao vây thì các bức tường pháo đài đã được mở rộng ra, để tạo ra tính hiệu quả hơn cho pháo đài El Baluarte del Conde.

Vào cuối thế kỷ 19 và đầu thế kỷ 20, thành phố bắt đầu mở rộng ra ngoài ranh giới cũ nhưng Ciudad Colonial vẫn là trung tâm chính cho đến thời đại Trujillo. Trujillo cũng chủ trì việc phục hồi các di tích quan trọng, bao gồm cả Alcázar de Colón trong đầu những năm 1950.